Mit Superrechner gegen Sars-Cov-2: auf der Suche nach dem wirkungsvollsten Molekül
Die ersten zugelassenen Impfstoffe lassen auf ein Ende der Pandemie hoffen. Was jedoch bisher fehlt, ist ein schlagkräftiges Heilmittel. Jülicher Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fahnden in einem europäischen Gemeinschaftsprojekt nach Molekülen, die zentrale Proteine des Coronavirus blocken. Dazu nutzen die Forscher die geballte Rechenpower der größten Supercomputerzentren Europas.
Mithilfe von Superrechner überprüfen Jülicher Forscher innerhalb von Wochen die Wirkung von Millionen von Molekülen gegen ausgewählte Zielstrukturen des Coronavirus. Ein aussichtsreiches Ziel ist dabei die Haupt-3CL-Protease des Coronavirus, welche auch als „Mpro“ – Englisch für „Main-Protease“ – bezeichnet wird. Wird dieses eiweißspaltende Enzym gehemmt, können sich die Viren nicht mehr vermehren. Da es keine menschliche Protease mit ähnlichen Merkmalen gibt, rechnen die Wissenschaftler damit, dass Hemmstoffe gegen diese virale Hauptprotease mit hoher Wahrscheinlichkeit für den Menschen nicht schädlich sind. Forschende weltweit gingen zunächst von einem raschen Erfolg aus. Denn die Hauptproteasen des 2002 entdeckten Coronavirus Sars-Cov und des neuen Sars-Cov-2 gleichen sich in ihrer Aminosäuresequenz zu 96 %. Die Sequenzen der aktiven Zentren – entscheidend für die Funktion der Enzyme – gleichen sich sogar zu 100 %. Überraschenderweise wirkten aber Moleküle, welche erfolgreich die Hauptprotease von Sars-Cov blockieren, bei Sars-Cov-2 nur wenig oder gar nicht.
„Proteine sind keine starren Gebilde“, erklärt Prof. Giulia Rossetti vom Jülicher Institut für Neurowissenschaften und Medizin, Computational Biomedicine (INM-9) und dem JSC. „Sie sind dreidimensional, ständig in Bewegung und äußerst flexibel. So kann eine Mutation fern des aktiven Zentrums dennoch dessen Plastizität und Bindungseigenschaften substanziell verändern.“ Simulationen der beiden aktiven Zentren zeigten dann auch gravierende Unterschiede in ihrer Plastizität und der Dynamik, wie sie auf hemmende Moleküle reagieren. So ist beispielsweise unter bestimmten Bedingungen das Volumen des aktiven Zentrums von Sars-Cov um 50 % größer als das von Sars-Cov-2. Dies beeinflusst die Zugänglichkeit des aktiven Zentrums für Hemmstoffe und ihre Möglichkeiten, dort erfolgreich anzudocken.
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